La Chiesa di San Giorgio sorse tra il 1575 e il 1596 nella parte più esterna del quartiere della Loggia, proprio a ridosso del Molo nuovo di cui il Senato palermitano aveva da poco deciso la costruzione in funzione della modernizzazione del porto. La scelta di questa sede da parte dei Genovesi conferma il ruolo dominante assunto dalla comunità ligure, ormai sostituitasi ai Pisani nel monopolio bancario e nelle principali attività mercantili della Sicilia e del Regno di Napoli.
La realizzazione della Chiesa di San Giorgio, che si impostò sulla preesistente Chiesa di San Luca, fu affidata all’architetto piemontese GIORGIO DI FACCIO. La tipologia basilicale adottata, con tre navate e cappelle laterali incassate nello spessore murario, indica la volontà di erigere un edificio ambizioso, sul piano economico ed architettonico, che solo gli Ordini religiosi più importanti e le Nazioni più ricche, come appunto quella dei Genovesi, potevano adottare nella Palermo cinquecentesca. Giorgio Di Faccio, non disponendo il portico-loggia sul fronte, come nelle altre chiese coeve, affida al tempio un ruolo prevalentemente religioso, ma soprattutto mette a punto un’architettura chiesastica oggi considerata l’esempio più autorevole dell’architettura rinascimentale palermitana.
All'interno dell'edificio le lapidi sepolcrali e le edicole marmoree testimoniano della concorrenza esistente tra le più ricche famiglie genovesi per garantirsi un prestigioso riconoscimento nella chiesa della Nazione.
Di recente, e dopo un restauro, sono stati ricollocati nella chiesa i dipinti che decoravano le edicole e che confermano ulteriormente come Palermo in quel tempo fosse una città cosmopolita a dimensione europea che intratteneva scambi culturali con il resto d’Italia. Tra essi Martirio di San Giorgio e Battesimo di Gesù di JACOPO PALMA, San Luca ritrae la Vergine di FILIPPO PALADINI, Martirio di San Vincenzo di Zaragoza di JACOPO DA EMPOLI, Madonna del Rosario e Santi di LUCA GIORDANO e La Madonna regina di Genova di GIOVANNI ANDREA DE FERRARI.